¿Qué es el Síndrome de X Frágil?

Introducción

El síndrome de X Frágil (SXF) es el trastorno genético hereditario causante de discapacidad intelectual más frecuente, precedido solamente por el Síndrome de Down. Está relacionado con alteraciones en el cromosoma X por lo que su prevalencia y manifestación es mayor en varones (1 por cada 4000) que en mujeres (1 por cada 6000) ya que las segundas compensan parte de los déficits al tener dos cromosomas X [3,5]. Se manifiesta con una alta variabilidad intersujetos de alteraciones físicas, cognitivas y conductuales.

Las primeras referencias descriptivas acerca de varones con el fenotipo del SXF se relacionan con Richerand (1800) que señalaba la triada: retraso mental, macroorquidia y dismorfia craneofacial; y con Martin y Bell (1943), por cuya definición este síndrome también fue denominado como de Martin-Bell. Sin embargo, su nombre actual se debe a Lubs (1969) el cual encontró la zona frágil del cromosoma X relacionada con las alteraciones descritas por los autores anteriores. Así, el SXF es producto de una mutación que provoca que una parte de ADN esté metilada y expandida en exceso [3,6]. 

Base genética

Concretamente, esta mutación afecta al gen FRM1, del brazo largo del cromosoma X (Xq 27.3), donde se observa un aumento del número de repeticiones del trinucleótido CGG (citosina-guanina-guanina). Este exceso de repeticiones impide la expresión del gen y por lo tanto la producción de la proteína FMRP1 relacionada con el origen y el desarrollo de nuevas sinapsis [5]. Para que se produzca la proteína FMRP1 el número de repeticiones del CGG tiene que encontrase por debajo de 200.

En población normal suele estar entre 20 y 30, en personas portadoras de la mutación entre 50 y 200 (premutación) y en personas con SXF entre 200 y 2000 (mutación completa). Así, cuando el número de repeticiones es mayor de 200 el gen se inactiva dejando sin producir la proteína que provocará el síndrome [1,3]. Los sujetos que portan los genes (premutados) han sido estudiados debido a la forma en la que se hereda el SXF. Las portadoras transmiten un número de repeticiones del CGG aumentado a su descendencia lo que conlleva que los herederos puedan acabar alcanzando un número mayor a 200. Dichos datos han fomentado que también se investigue la expresión del fenotipo en premutados ya que se pensaba que no presentarían manifestaciones[1].

Manifestaciones clínicas

En los varones que expresan el fenotipo de la mutación completa se observan unas características faciales típicas, de las cuales se sabe alrededor de un tercio de ellos no las manifiestan y que en las mujeres con la misma condición genética se desarrollan de forma más atenuada y variable. Dichas características pueden ser: macrocefalia, cara alargada, frente, mentón y orejas prominentes, prognatismo (mandíbula más adelantada), oclusión dental alterada y pliegue del párpado superior acentuado (epicanto).

Asimismo pueden presentar problemas endocrinos (macroorquidia pospuberal); oftalmológicos (estrabismo, miopía, hipermetropía o astigmatismo; nasoauditivos (otitis media y sinusitis recurrentes); del tejido conectivo (hiperlaxitud articular, escoliosis, pies planos); cardíacos (prolapso mitral o dilatación aórtica); y neurológicos (hipotonía y torpeza motora, crisis epilépticasinsomnio y apnea obstructiva) [1,3,4,5]. Las personas portadoras pueden mostrar algunos de estos rasgos físicos de manera atenuada y característicamente sufren mayor riesgo de padecer en la mediana edad fallo ovárico precoz y el síndrome de temblor y ataxia, ambos asociados al SFX [1,3,4].

Discapacidad intelectual

El grado de discapacidad intelectual puede variar desde grave a leve y está relacionado directamente con la expansión de repeticiones de CGG. A mayor número de repeticiones mayor expresión de este déficit [4]. De esta manera, entre sujetos con mutación completa, los varones (80-90%) presentan grados mayores de discapacidad intelectual en comparación con las mujeres que se ven beneficiadas por su otro cromosoma X que compensa parte de la producción de la proteína. Se estima que alrededor del 70% de éstas manifiestan un déficit intelectual entre límite y leve [1,4].  

Manifestaciones cognitivas

El SFX expresa un patrón de disfunciones cognitivas y conductas típicas que varían en función del grado de afectación que se expresan en problemas: de integración sensorial, atencionales- ejecutivos, lingüísticos, conductuales, ansiedad social, hiperactividad y rasgos autistas [1,4,5].

Hipersensibilidad

Las personas con SFX presentan una alta sensibilidad ante los estímulos sensoriales, de dolor y de temperatura, acompañada de un déficit en la integración e interpretación de dicha información sensorial. Este hecho va a desencadenar que perciban dichos estímulos con mayor intensidad y ansiedad dando lugar a que manifiesten distintas reacciones conductuales.

Algunas de ellas pueden ser parte de su repertorio autístico (estereotipias, aleteos, autoestimulación), otras de evitación (por ejemplo del contacto ocular o físico) y otras puramente reactivas (gritos, autoagresión, etc.). Debido a ello pueden mostrar las mismas conductas y ansiedad ante situaciones en las que la cantidad de estímulos percibidos es elevada (concentraciones de personas, mucho ruido, olores fuertes, etc.) y durante las interacciones sociales ya que muchos de ellos sufren ansiedad social [1,4].

Función ejecutiva

En relación al funcionamiento ejecutivo presentan mucha dificultad a la hora de regular o inhibir su conducta (hiperactividad e impulsividad) y baja flexibilidad cognitiva que se expresa tanto en perseveraciones motrices como lingüísticas. Son más diestros en la capacidad de mantener la atención pero presentan peor ejecución en atención selectiva, alternante y dividida. Tienden a perseverar en un estímulo y son poco flexibles a la hora de cambiar el foco atencional, se ven más influidos por los distractores y no planifican a la hora de realizar las búsquedas del estímulo objetivo. También se ha observado menor capacidad de la memoria de trabajo y de planificación. Aunque en menor y mayor grado estos déficit se dan tanto en mujeres como en hombres con SXF [1,4].

Lenguaje

El desarrollo del lenguaje, al igual que el de la marcha, son los primeros indicadores del síndrome en edades tempranas. Existen diferencias entre sexos ya que las mujeres muestran un retraso menor en dicha adquisición con respecto a los hombres que tardan más tiempo en manifestarla [1,3,4].

En los primeros años de habla, el lenguaje comprensivo supera al expresivo, sin embargo la comprensión empieza a verse afectada cuando las oraciones son más complejas en su significación. En cuanto a la fonética, existen problemas para articular los fonemas correctamente, y en cuanto a la fonología, los problemas de procesamiento secuencial se ven suplidos en el habla oral por la gran capacidad de imitación verbal manifestándose más a la hora de escribir. La mayor dificultad lingüística se observa en la pragmática debido a la ansiedad social.

En las interacciones sociales tienden a ponerse nerviosos y se expresan con repeticiones de las mismas palabras o frases, sólo hablan de un tema o saltan de un tema a otro y no mantienen el turno de palabra. Así mismo, dicha ansiedad social puede provocar mutismo en determinados contextos [2,4].

A pesar de que la mayoría de pacientes con SXF presentan sintomatología autista algunas de las características que acabamos de ver son específicas del X frágil como por ejemplo la compresión del lenguaje y la imitación, o el hecho de que aunque las personas con SXF evitan el contacto ocular, físico y social debido a las sensaciones que les provocan, a diferencia de las personas con autismo, si muestran un interés por tener estas interacciones. [4] 

Estudios de neuroimagen

Por último, los resultados de las investigaciones de neuroimagen refieren algunos datos que podrían dar explicación a los déficits descritos:

  • Los sujetos con SXF muestran un mayor tamaño del caudado, del tálamo y del hipocampo, y un vermis cerebeloso más pequeño, que explicaría entre otros, el déficit de integración sensorial [1].
  • Los estudios con Resonancia Magnética funcional revelaron una mayor activación de la amígdala en situaciones de contacto ocular que podrían estar asociados con ansiedad, lo que explicaría su característica evitación de la mirada [5]
  • La ansiedad y la hiperactividad también pueden deberse a una disfunción hipotalámica [4].

Referencias bibliográifcas

  1. Artigas-Pallarés J, Brun C y Gabau E. Aspectos médicos y neuropsicológicos del Síndrome de X Frágil. REV NEUROL 2001; 2 (1): 42-54.
  2. Brun-Gasca J y Artigas-Pallarés. Aspectos psicolingüísticos en el síndrome del cromosoma X frágil. Rev Neurol 2001; 33: S29-32.
  3. Glóver-López G, Guillén-Navarro E. Síndrome X frágil. Rev Neurol 2006; 42 (Supl 1): S51-54
  4. Medina Gómez, B. El síndrome X frágil: identificación del fenotipo y propuestas educativas. Revista Española de Discapacidad 2014; 2 (2): 45-62.
  5. Ruggieri VL. La amígdala y su relación con el autismo, los trastornos conductuales y otros trastornos del neurodesarrollo. Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S137-48.
  6. Serrano-Castro PJ, Serrano-Castillo P. Descripción histórica de la asociación de macroorquidia, retraso mental y dismorfia craneal en varones (síndrome del cromosoma X frágil) por A.B. Richerand. Rev Neurol 2000; 30 (10): 996-997

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